一個新的候選藥物從最初的研發階段，到臨床試驗，再到上市，是一個漫長的過程。一般專利權20年期限，對新化學實體 (New Chemical Entity, NCE) 之藥物須花費較長的開發時間，無法為創新者提供足夠的保護。這個問題可以透過專利權期限延長來解決，例如歐洲的補充保護證書 (Supplementary Protection Certificates, SPCs)。
 

然而，即使已經以NCE（或馬庫西形式）本身提交過專利申請，仍會希望以其他方式延長候選藥物之排他性，例如，可以針對新的醫療用途、藥物組合、特定鏡像異構體、劑量方案和多晶型等進一步提出專利申請。以下將更詳細地討論多晶型在歐洲之可專利性。
 

為了符合新穎性，新的多晶型相較於過去已知的多晶型必須具有識別性，通常會將對比數據 (comparative data) 用於區分多晶型，例如，比較X-ray粉末繞射光譜之信號位置。通常，新的多晶型請求項之最佳作法是透過參考其特徵X-ray粉末繞射峰值來定義多晶型，或透過指定所使用之輻射源／波長以及取得X-ray粉末繞射光譜之溫度來定義多晶型。
 

多晶型申請案的審查過程中，可能會以先前技術之隱含揭露 (implicit disclosure) 作為新穎性核駁理由，例如，如果先前技術文件揭露已取得特定化合物之晶體，但沒有明確揭露是什麼類型的多晶型，歐洲專利局之審查人員通常會以隱含揭露為由作出新穎性核駁之理由。

出現此類核駁理由時，專利申請人有義務提交證據（例如比較試驗），以區分新的多晶型和先前技術所描述的材料，以先前技術沒有明確揭露多晶型的型態作為答辯論點通常較難說服審查委員。因此，如果專利申請人知道結晶化合物的先前技術揭露，最好的作法是採取積極主動的方式，並明確證明所主張之多晶型是不相同的。透過用於生產多晶型的方法來描述其特徵也很有用，使用方法界定產物請求項 (product-by-process claim) 乃是常見方式。然而，根據歐洲實務，已知產品不會僅因為修改其方法而具備新穎性，如果一個產品不能透過結構特徵來定義，只能透過其製造方法來定義，那麼只能提供證據證明該過程中產生了其他的產品，才能確立其新穎性。
 

在多晶型專利申請的過程中，最難克服的障礙莫過於克服進步性核駁。在歐洲，關鍵的判例法T 0777/08中規定，在沒有任何技術偏見 (technical prejudice) 及沒有任何意想不到的特性 (unexpected property) 的情況下，僅提供已知藥學活性化合物的結晶形式不能被視為具有創造性。此外，從化合物的無定形形式開始，從一組同樣適合的候選化合物中任意選擇特定的多晶型，不能被視為具有創造性。換言之，在歐洲實務中，特定多晶型之請求項一開始會被假設為不具有創造性的，專利申請人有責任以其他方式證明特定多晶型具有無法預期的特性，且必須提供證據支持，例如實驗數據等。
 

想要取得專利保護多晶型可謂是一項挑戰，然而，如果在撰寫申請案時做好充分準備，專利申請人的勝算將會大幅增加，實驗數據對多晶型專利而言非常重要，積極收集相關實驗數據是有效的方法。關鍵要點如下：
 

• 考慮取得實驗數據（例如：X-ray粉末繞射數據），表明所主張多晶型不同於已知先前技術之多晶型，以克服隱含揭露之核駁意見。
•  如果有必要依賴方法界定產物特徵，考慮取得明確實驗數據，顯示申請案中揭露之方法所產出之多晶型，與先前技術方法所產出之多晶型不同。
•  撰寫說明書時，多聚焦於無法預期的特性，諸如多晶型穩定性、化學穩定性、物理穩定性、溶解度、生體可用率、吸濕性和加工性。
• 如果有必要依賴穩定性作為無法預期的特性，需要具體說明是何種類型的穩定性，避免以熱力學穩定性作為論點。
•  以實驗數據作為意想不到之特性的證據對於成功取得專利而言非常重要，尤其是與近似的已知多晶型（或無定形形式）的比較。
• 當無定形形式是最近似的先前技術時，考慮提供與其他多晶型之進一步比較數據，有助於證明特定多晶型在所有多晶型當中具有特殊性質，因此並非任意選擇。

資料來源：Crystallising European practice on the patentability of polymorphs, Marks & Clerk, August 22, 2022.